Moderna Therapeutics公司可谓野心勃勃，但是它也有相配套的巨额资金支持。这家羽翼未丰的新创公司是如何成为有史以来最有价值的私有药物公司之一的呢？
在两年半前的一次早餐会上，制药巨头Astra-Zeneca公司新上任的首席执行官Pascal Soriot签署了一份药物研发协议，这是他在自己的任期内所签署的第一份重要协议。自此，阿斯利康公司与一家鲜为人知的生物技术公司——Moderna Therapeutics公司（位于马萨诸塞州坎布里奇市）结成了研究伙伴关系。这份价值高达4.2亿美元的协议对于Moderna公司而言异常庞大，因为该公司当时仍然处于起步阶段，只能够提供一种新兴的药物研发技术，尤其是这项技术在当时甚至还没有在人体中进行过测试。
在获得第一张巨额支票后，Moderna公司又接连收获了多张巨额支票。该公司宣布，它仅在今年一月份就创造了筹资的新记录——从少数几家投资者手中筹到了5亿美元，从而使该公司筹措到的资金总额达到了10亿美元，成为当今世界上药物研发行业中最有价值的、具有风险投资支持的私有公司。
LabCentral公司的经营者Johannes Fruehauf表示，所有人都在谈论这件事情。LabCentral公司是一家企业孵化器，也是一家共享实验室中心，总部设在繁华的肯德尔广场（Kendall Square，即坎布里奇市的生物技术产业中心）。“人们都会不可避免地谈起这些庞大得令人瞠目的数字。”
投资者们显然是被Moderna公司的技术所吸引而来的，因为该技术的目的是利用化学修饰后的信使RNA（messenger RNA， mRNA）分子来生成机体所需要的任何蛋白质。而赞助商们也愿意花钱购买美誉，成为该公司万众瞩目的共同创立者以及具有超凡魅力的首席执行官，因为这些领导者拥有一个伟大的抱负：在未来十年内将100种药物投入到临床试验中去，用于治疗所有的疾病——从肿瘤到罕见的遗传性疾病。
但是Moderna公司也是一家神秘的公司。作为一家私有企业，它很少向外界透露自己的研究工作。它的学术创始人也只发表了一篇论文，详细描述了Moderna公司的mRNA治疗技术在啮齿类动物中的应用情况。而该公司本身也只是在专利申请过程中透露了mRNA治疗技术的科学细节（包括该技术在非人类灵长类动物中的早期研究工作的一些详细情况）。Moderna公司的这些做法增加了人们的疑虑：该公司专利地位的强度如何？其它以RNA为基础的药物曾经引发了很多问题，Mod-erna公司的mRNA治疗技术是否会重蹈覆辙？此外，一些分析师还想知道该公司是否能够兑现自己的诺言。
任职于德国拉施塔特的RNA治疗学顾问Dirk Haussecker认为他们并没有真正地解决关键问题。Haussecker指出，从目前已经公开披露的记录来看，“我至今仍然没有看到Moderna公司拿出任何成果来让我发出惊叹：‘哇，他们真的具有竞争优势，或是他们真的与众不同、独树一帜。’从科学的观点而言，这看起来不可思议。”但是作为一家企业，Moderna公司还是遥遥领先的。
简单的治疗方法
从字面上来说，mRNA治疗的理念似乎很简单。如果某些患者体内某种蛋白质的产生量不够的话，或者产生一些断裂蛋白的话，那么医生就可以往他们的细胞内注射相应的mRNA，用来编码具有替代作用的蛋白质。这样就可以避免产生与某些基因疗法相类似的健康风险，因为有些基因疗法会对基因组进行永久性的胡乱修改。虽然研究者们已经能够在培养皿中利用生物工程处理后的细胞来产生生长因子、抗体和其它复杂的“生物”药物，但是在大多数情况下，这种技术只能够产生分泌型分子。而以mRNA为基础的治疗方法所产生的蛋白质也能够在细胞内发挥作用。位于马萨诸塞州波士顿市的RA资本管理（RA Capital Management）公司是Moderna公司的最新投资者之一，该公司的管理合伙人Peter Kolchinsky表示，这种通过递送mRNA来进行治疗的方法将会彻底改变整个制药行业对各种疾病的处理方式。
但是mRNA的递送是非常复杂的。科学家在20世纪90年代初期时首次证实，往大鼠和小鼠体内注射的mRNA可以产生蛋白质。但是蛋白质的产量很低，而且这种效应转瞬即逝，因此mRNA似乎不太稳定，不适合作为一种药物。研究者们在多年之后也认识到，经实验合成的mRNA被注射到体内后，容易刺激机体产生免疫攻击，从而启动具有潜在危险性的炎性免疫应答反应。因此，少数几位研究者开始对RNA进行修饰，以便避开机体的防御系统。
Moderna公司的前身就是在Derrick Rossi实验室内开展这类工作的研究团队。Rossi是波斯顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的一位干细胞生物学家，他与自己的博士后Luigi Warren试图利用mRNA诱导细胞进入“多潜能（pluripotent）”状态，从而能够生成各种类型的细胞。为了避免启动炎症反应，研究者们将RNA分子上的一些尿嘧啶和胞嘧啶替换成了假尿嘧啶（pseudouridine）和5-甲基胞嘧啶（5-methylcytidine）。这种替换使得RNA看上去更像细胞自身合成的RNA，因为细菌等入侵者在通常情况下不会对自己的mRNA进行此类化学修饰。
这种方法真的有效！2010年，Rossi与Warren为这种干细胞制作方法申请了专利，随后还对外发表了他们的研究结果。
他们的研究工作引起了Robert Langer与Noubar Afeyan的注意。Langer是一位受人尊重的生物工程学家兼连续创业家，现任职于坎布里奇市的麻省理工学院（Massachusetts Insti-tute of Technology）；而Afeyan是坎布里奇市一家生物技术投资公司——旗舰风险投资公司（Flagship Ventures）的首席执行官。这两人很快就看到了化学修饰后的mRNA的巨大潜能。Afeyan如今是Moderna公司董事会主席；他指出，避开细胞防御系统的想法“突然间变得有趣起来”。
Rossi与Langer引荐了第三位学术创始人——心血管生物学家Kenneth Chien；Chien曾经任职于波士顿的哈佛医学院（Harvard Medical School），现任职于斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）。他们于2010年9月联合创立了Mod-erna公司。Mod-erna这个名字是由Rossi创造出来的，是由“修饰”和“RNA”两个词合并起来的混合词。
但是仍然存在一个问题。Warren等人的文章确实捧红了mRNA治疗法，但是具有讽刺意味的是，他们的文章其实对mRNA治疗法并没有什么实际贡献。此外，RNA修饰甚至还不是由他们首创的。Warren如今担任Stemiotics公司的经营者，该公司位于加利福尼亚州圣地亚哥，主要根据客户的要求，利用修饰过的mRNA来定制干细胞。
他们的灵感来自于费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsyl-vania，UPenn）的Katalin Karikó和Drew Weissman。这两位科学家在当时发表的两篇不太引人注目的文章中指出，如果利用假尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶来合成mRNA的话，细胞的防御系统几乎无法探测到这种化学修饰后的mRNA，在体外试验和小鼠试验中均是如此。2005年，这两位科学家开始为这种技术申请专利，以便用于治疗疾病。
困难重重的交易
Karikó与Weissman联合创立了一家名为RNARx的公司，该公司从美国政府的小型企业资助项目中获得了将近90万美元的资金。他们在对小鼠和猴子进行试验后指出，如果定期注射mRNA的话，就能够增加促红细胞生成素（erythropoietin）的生成量，而这种激素可被用来治疗某些类型的贫血。
然而，RNARx公司的研究工作就此戛然而止，部分原因是因为该公司的研究者与宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania， UPenn）之间在知识产权（intel-lectual property， IP）的许可问题上产生了分歧。UPenn大学最终将知识产权许可卖给了总部位于威斯康星州麦迪逊市的Cellscript公司，获得了一笔数目不明的巨款。而Cellscript公司主要利用这些知识产权来推销自己的试剂盒，该试剂盒可以利用化学修饰后的核苷酸来合成mRNA。但是该公司的首席执行官Gary Dahl指出，Cellscript公司也对“mRNA治疗学比较感兴趣”。但是他拒绝讨论其中的具体细节。
Karikó和Weissman所申请的专利对Moderna公司而言是一个巨大的挑战。旗舰风险投资公司在2010年的内部报告中声明，如果科学家们无法找到假尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶的替代品的话，“我们公司的技术可能会受到UPenn大学IP许可的限制”。而当年，旗舰风险投资公司正在为尚未成型的Moderna公司提供培育服务。
Moderna公司需要寻找方法来绕开UPenn大学专利的限制，而这个艰巨的任务落在了公司首位雇员——Jason Schrum的身上。Schrum是一位训练有素的核酸生物化学家，他开始对各种不同类型的、化学修饰后的核苷酸进行测试。他从Cellscript公司那里购买RNA表达试剂盒，并且合成了大量的核苷酸类似物，其中一些类似物是由他亲自设计的。